腫瘤是體細胞異常增殖的結果。腫瘤在不同病人之間甚至同一病人腫瘤內部都存在高度的異質性，腫瘤異質性成為腫瘤研究和治療的最大障礙之一，闡明腫瘤異質性在瘤內的起源進化機制及空間分布具有重要的科學和臨床意義。中國科學院動物研究所團隊與首都醫科大學附屬地壇醫院普外科合作，選擇中國地區高發的肝癌為對象，基于“細胞生物地理”(Cellular phylogeography)的空間多位點取樣法，從13例患者中獲取了235塊腫瘤及癌旁組織，通過高通量測序獲取了樣本的基因組和轉錄組信息。通過分析同一病人中腫瘤塊的遺傳及轉錄特征與物理距離的關聯，發現位置相近的腫瘤組織具有更高的基因型和表型的相似性。這種遺傳/表型和物理距離差異之間的正相關關系也被稱為具有距離隔離(Isolation-by-distance,IBD)的空間分布特征（圖一）。
通過進一步的聚類分析，研究團隊發現肝癌在二維空間上呈現形狀各異的區塊（Spatial block）特征。并且區塊內部的分布相對均一，但在區塊間差異顯著（圖二a）。作者進一步發現，在30%的病人里，同一腫瘤內的不同區塊具有惡性程度不同的分子亞型。這些區塊分布被研究團隊類比為中國戰國時期的割據格局，并被定義為空間競爭分布（Spatially competing distribution，SCD）。
通過進化分析，作者發現具有更高侵襲性的分子亞型，雖然其起源時間較晚，但會占據更大空間，說明其具有更強（“后來居上”）的競爭優勢(圖二b)。此外，通過對突變頻譜 (Frequency spectrum)和進化樹的不對稱性(Phylogenetic asymmetry)做進一步分析 (圖二c)，發現自然選擇是驅動空間競爭分布格局的關鍵進化驅動力。最后，研究團隊發現腫瘤的空間異質性會影響分子標志物的空間分布，繼而影響腫瘤診斷和治療預測的準確性。該研究系統地刻畫了肝癌空間異質性的分布特征，闡明了其重要的進化機制，為疾病的預防和治療提供了重要的科學發現。
該研究以“Tumor phylogeography reveals block-shaped spatial heterogeneity and the mode of evolution in Hepatocellular Carcinoma”為題在2024年4月12日發表于Nature Communications雜志。中國科學院動物研究所劉曉東博士和首都醫科大學附屬地壇醫院張珂主任為本文第一作者，首都醫科大學附屬地壇醫院蔣力主任、中國科學院動物研究所馬亮副研究員、翟巍巍研究員為共同通訊作者。該研究獲得國家自然科學基金重大項目、面上項目,國家引才計劃青年項目、科技部重點研發等經費的資助。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-47541-9
圖一：肝癌細胞地理空間取樣設計及距離隔離的空間特征
圖二 肝癌的空間區塊的異質性特征及其進化驅動力
